Research Lines

Investigador Principal: Sergio Lavandero
Investigadores Asociados: Valentina Parra, Vinicius Maracaja, Zully Pedrozo, Mario Chiong, Alfredo Criollo
Colaboradores Nacionales: Lorena García, Guillermo Díaz-Araya, Rodrigo Troncoso, Mariana Cifuentes, Roberto Bravo-Sagua
Colaboradores Internacionales: JA Hill & TG Gillette (UT Southwestern Medical Center, USA), S Davison & D Yellon (Hatter Cardiovascular Institute, UCL, London, UK), H Li (Wuham University, China), A San Martin (Emory University, USA), D Westenbrink (University of Groningen, The Netherlands).

La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico causado por una alteración estructural y/o funcional del corazón que puede resultar en un gasto cardíaco normal o reducido en reposo o durante el estrés. Representa la fase final de diversas patologías cardiovasculares y/o metabólicas, entre las que se incluyen a la hipertensión arterial, infarto del miocardio, arritmias, diabetes, etc. Tanto su incidencia como prevalencia ha aumento en los ancianos debido al aumento en la expectativa de vida en las últimas décadas. La insuficiencia cardíaca se considera «la epidemia del nuevo siglo» y un importante desafío para la salud pública, especialmente en países con poblaciones cada vez más envejecidas.

El trabajo cardiaco requiere de la generación de importantes cantidades de energía (ATP), la cual es provista por el metabolismo mitocondrial. En los corazones con insuficiencia existe depleción de energía, por lo que hemos planteado cómo hipótesis que alteraciones en la morfología y función mitocondrial y su interacción con otros organelos están implicados en la génesis y progresión de la insuficiencia cardíaca ya sea con fracción de eyección reducida (HFrEF) o preservada (HFpEF).

Nuestros objetivos son:

  1. Evaluar el papel de la morfología y metabolismo mitocondrial y comunicación mitocondria-retículo endoplásmico en los cardiomiocitos y células musculares lisas vasculares en la génesis y progresión de la HFpEF y la HFrEF.
  2. Evaluar el cómo la inflamación regula la morfología y metabolismo mitocondrial en la génesis y progresión de HFpEF y HFrEF.
  3. Investigar las vías de señalización que controlan el metabolismo y la inflamación por citokinas, VCAM1, galectina-3, angiotensina-(1-9), insulina e IGF-1 en HFpEF y HFrEF.
  4. Evaluar la asociación del índice de salud cardiovascular, marcadores ecocardiográficos e inflamatorios con la incidencia de HFpEF y HFrEF en la cohorte de Maule.

Investigador Principal: Pablo Castro
Investigadores Asociados: Luigi Gabrielli, María Paz Ocaranza, Hugo Verdejo
Colaboradores Nacionales: Ramón Corbalán
Colaboradores Internacionales: JA Hill & TG Gillette (UT Southwestern Medical Center, USA), D Westenbrink (University of Groningen, The Netherlands), Marta Sitges (Hospital Clinic, Barcelona, Spain).

La insuficiencia cardíaca, la etapa final común de varias enfermedades cardiovasculares, es una pandemia mundial que afecta a 26 millones de personas en todo el mundo, la mayoría de las cuales son mujeres. Desde un punto de vista fisiológico, la insuficiencia cardíaca se define como la incapacidad del corazón para soportar el gasto cardíaco requerido para satisfacer las demandas metabólicas del cuerpo, además de aumentar la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Una forma estándar de clasificar la insuficiencia cardiaca es según el grado de deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo que define tres subtipos, a saber, la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), la frecuencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y la fracción de eyección de rango medio (HFmrEF). La mayoría de los estudios clínicos se han centrado en HFrEF, un subtipo de insuficiencia más común en hombres contra los que se dirigen la mayoría de las terapias farmacológicas. A la inversa, la HFpEF, la forma más prevalente en las mujeres, es poco conocida y faltan terapias farmacológicas específicas. Nuestra hipótesis consiste en que las diferencias clínicas entre pacientes de insificiencia cardiaca femeninos y masculinos dependen de las diferencias relacionadas con el género en la estructura cardíaca, la señalización de miRNA, el metabolismo y la inmunidad.

Nuestros objetivos específicos son:

  1. Evaluar las diferencias relacionadas con el género en la inflamación y la remodelación del corazón en pacientes con insuficiencia cardíaca.
  2. Determinar la expresión de miARN sesgada por el sexo en pacientes con insuficiencia cardiaca y su relación con la remodelación del corazón, la inflamación y el metabolismo.
  3. Para evaluar los cambios relacionados con el género en la inflamación y la remodelación temprana del miocardio en la población general de la cohorte MAUCO.
  4. Evaluar el impacto de la modulación de estrógeno en un modelo murino de HFpEF.

Investigador Principal: Andrew Quest
Investigadores Asociados: Lissette Leyton, Vicente Torres, Lorena Lobos
Colaboradores Nacionales: Carmen Romero, Denise Bravo, Marcela Hermoso, Manuel Valenzuela, Miguel O’Ryan, Manuel Varas
Colaboradores Internacionales: V Perez (Linus Pauling Institute, USA), C Salomon (University Queensland, Australia), C Rovira (University Lund, Sweden), Pascal Schneider (University Lausanne, Switzerland), Wael el Rifai (University Miami, USA), Chris Abneter (NCI, USA).

El cáncer gástrico es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en Chile y la infección por Helicobacter pylori (Hp), es altamente prevalente en el país (alrededor del 70-80% de la población), se considera un factor de riesgo importante para el desarrollo. la enfermedad. Dado nuestro trabajo anterior con Hp, centrado en gamma glutamil transpeptidasa (GGT) y ureasa, y nuestro amplio interés en la señalización activada por vesículas extracelulares (EV) de diferente origen, nos centraremos aquí en el estudio de la muerte celular inducida por H. pylori y la señalización pro-inflamatoria desencadenada por los factores de virulencia solubles GGT y ureasa, así como por las vesículas bacterianas de la membrana externa (OMV).

Nuestros objetivos específicos son:

  1. Determinar cómo la Hp gamma glutamil transpeptidasa altera la proteína quinasa R (PKR) como ER quinasa (PERK) para promover la pérdida de survivina y muerte celular gástrica.
  2. Determinar si el factor de virulencia de la ureasa Helicobacter pylori induce el factor 1a inducido por hipoxia a través de la activación de los receptores de tipo TLR2/4
  3. Determinar si la pérdida de E-cadherina observada en las muestras de pacientes se puede atribuir a la endocitosis dependiente de Rab5 y / o al silenciamiento de E-cadherina dependiente de ADN-metil transferasas.
  4. Demostrar que la incubación conjunta de Helicobacter pylori con Porphyromonus gingivalis aumenta la virulencia de Helicobacter pylori.

Investigador Principal: Alejandro Corvalán
Investigadores Asociados: Gareth Owen, Francisco Aguayo
Colaboradores Nacionales: Enrique Norero, Marcelo Garrido, Anne Marie Ziegler, Lilian Jara, Gonzalo Carrasco-Avino.
Colaboradores Internacionales: W El-Rifai (University Miami, USA), L Carvajal-Carmona (UC-Davis, USA), C Rabkin (NCI, USA).

Aunque la incidencia y la mortalidad del cáncer gástrico han disminuido en las últimas décadas, sigue siendo un problema de salud pública mundial. El cáncer gástrico es el quinto cáncer más común y la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Además, el cáncer gástrico tiene marcadas variaciones geográficas con tasas de mortalidad altas en los países de Asia y América Latina y las más bajas en los EE. UU., Canadá y Australia. Estas variaciones geográficas podrían estar relacionadas con el papel de la ancestria genética o ascendencia étnica en la incidencia y el pronóstico del cáncer gástrico. Además, la coevolución los patógenos asociados al cáncer gástrico (H. pylori y el virus de Epstein-Barr, EBV) también podría contribuir a estas variaciones geográficas. En este escenario complejo y heterogéneo, nuestra propuesta expandirá nuestro enfoque epigenómico anterior (metilación del ADN y microRNAs) a aspectos nuevos y emergentes de cáncer gástrico.

Nuestros objetivos específicos son:

  1. Identificar las variantes genéticas en línea germinal en los genes de microARN que se dirigen a CDH1 que han resultado negativos para mutaciones de CDH1
  2. Identificar la desregulación epigenómica asociada al efecto sinérgico entre las oncoproteínas del VEB y los factores ambientales en el cancer gástrico asociada al VEB (EBVaGC).
  3. Investigar el papel de los exosomas y el miRNA en la diseminación metastaisca del cancer gástrico.
  4. Predecir la respuesta al tratamiento basado en biomarcadores de ADN libre de células metiladas (cfDNA).

Investigador Principal: Catterina Ferreccio
Investigadores Asociados: Juan Carlos Araya, Sandra Cortés
Colaboradores Nacionales: Ricardo Verdugo, Marco Arrese, Claudio Vargas, Rafael Araos, Claudia Foerster
Colaboradores Internacionales: J Koshiol & A Hildesheim (NCI/USA), N Salama (Fred Hutchinson Cancer Research Center), M Levine (University of Maryland, USA), Christian Abnet & Constanza Camargo (NCI/NIH USA).

Los chilenos presentan la mayor mortalidad por cáncer de vesícula biliar en todo el mundo; Hasta 2010, el cáncer de vesícula biliar fue el primer asesino de cáncer entre las mujeres. La supervivencia de cáncer de vesícula biliar es muy baja, solo las etapas tempranas se benefician de la cirugía y, además, esta patología en Chile se asocia con cálculos biliares. El resultado de los calculos biliares es el metabolismo anormal de los lípidos asociado con la obesidad y con las hormonas femeninas. Los chilenos presentan una de las tasas de prevalencia más altas de cálculos biliares reportadas, con un sorprendente diferencial de sexo. En MAUCO, a la edad de 35 a 44 años, las mujeres tenían una prevalencia 5 veces mayor de enfermedad de la vesícula biliar que los hombres (36% frente a 7%), la proporción de sexos se redujo a solo 1,6 en la edad de 65 años (62 vs 38% ).

Nuestros objetivos específicos son:

  1. Identificar el papel del sexo, la ascendencia amerindia y los factores genéticos conocidos en la aparición de cálculos biliares y su progresión a lesiones precancerosas. Explore la interacción de la susceptibilidad genética con la dieta, los químicos (pesticidas, micotoxinas), los lípidos en la sangre y las hormonas sexuales. Estudiar los grupos familiares de GBD.
  2. Investigar los elementos de la cadena causal desde la obesidad hasta la dislipidemia, la inflamación sistémica, la colecistitis crónica y las lesiones precancerosas.
  3. Estudiar el perfil microbiano de las personas con vesícula biliar normal, cálculos biliares y colecistectomía. Explorar la asociación del perfil de los microbiomas con el transporte crónico de H. pylori y S. typhi, la dieta y la ascendencia.
  4. Determinar si la eliminación de la vesícula biliar modifica el perfil de lípidos y el contenido de grasa del hígado. Para explorar si estos efectos están asociados con cambios en el microbioma.
  5. Identificar los factores genéticos y ambientales comunes a la GBD, la diabetes, la enfermedad cardiovasculas y el derrame cerebral.

Investigador Principal: Marcelo Kogan
Investigadores Asociados: Soledad Bollo, Andrónico Neira, Felipe Oyarzún, Javier Morales
Colaboradores Nacionales: Eyleen Araya, Natalia Hassan
Colaboradores Internacionales: E Giralt (Institut of Biomedical Research Barcelona, Spain), F Albericio (University of Barcelona, Spain), J Samitier (Institute of Bioengineering of Catalonia, IBEC, Barcelona), GA Rivas, (University of Córdova, Argentina), LJ Cruz (University of Leiden, The Netherlands).

Esta línea de investigación de nanomedicina tiene proyectos de colaboración con las diferentes líneas de investigación de ACCDiS. Para el plan de continuidad, centraremos nuestra investigación en nanomedicina y ciencias químicas y farmacéuticas en los siguientes temas: Mejora de la administración y estabilidad de los medicamentos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. La formulación de fármacos es importante para el desarrollo de terapias exitosas. En este contexto, la administración selectiva es importante para reducir los efectos secundarios y debe evitarse la liberación prematura del fármaco de un medicamento de la formulación. En este sentido, la eficacia terapéutica debe mejorarse logrando una liberación espacio-temporal controlada de la carga útil terapéutica mediante el uso de sistemas de administración de fármacos que responden a estímulos externos. Por otro lado, las formulaciones pueden mejorar las características farmacéuticas de un medicamento, como la vida media y la solubilidad. Con esto en mente, proponemos la siguiente hipótesis: «El uso de nanovehículos mejora el suministro de fármacos antitumorales y la angiotensina-(1-9)».

Nuestros objetivos específicos son:

  1. Mejorar la administración de fármacos antitumorales y la angiotensina-(1-9).
  2. Usar exosomas para dirigir fármacos a órganos y tumores específicos.
  3. Conjugar nanoestructuras con moléculas dirigidas al tejido cardíaco para un suministro selectivo de fármacos.
  4. Detectar biomarcadores ultrasensibles y específicamente relacionados con cáncer o con enfermedades cardiovasculares.